El ensayo SELECT, publicado en The New England Journal of Medicine en noviembre de 2023, produjo el titular que cambió cómo la FDA etiqueta la semaglutida: una reducción del riesgo relativo del 20% en eventos cardiovasculares adversos graves frente a placebo. Ese número es real. La pregunta que merece hacerse es a quién se aplica, porque los criterios de inclusión de SELECT excluyen a la mayoría de las personas a quienes actualmente se receta Wegovy.
Mi argumento no es que los hallazgos de SELECT estén inflados. Están bien conducidos y son genuinamente importantes. Mi argumento es que el ensayo respondió a una pregunta precisa sobre una población específica, y tanto la cobertura de prensa como la prescripción posterior han tratado esa respuesta como más general de lo que es. Entender la brecha no es algo académico. Cambia lo que el fármaco está haciendo realmente y para quién.
Empiezo por el diseño del ensayo, porque el diseño es el argumento.
Quién estaba en SELECT — y quién no
SELECT reclutó a 17.604 adultos en 41 países. Los criterios de inclusión eran: edad de 45 años o más, IMC de 27 o superior y — de forma crucial — enfermedad cardiovascular establecida, definida como infarto de miocardio previo, ictus previo o enfermedad arterial periférica sintomática. Los criterios de exclusión incluían diabetes en el momento de inicio.
Léelo con cuidado. Todos los participantes de SELECT ya habían sufrido un infarto, un ictus o una enfermedad vascular suficientemente grave como para ser sintomática. Nadie tenía diabetes. Esta es una población de alto riesgo en prevención secundaria, no una población general de tratamiento de la obesidad. La mediana de edad al inicio era de 61,6 años. El IMC medio era de 33,4. Más del 73% eran hombres.
Ahora considera quién recibe realmente las recetas de Wegovy en 2024 y 2025. Los análisis de reclamaciones comerciales muestran sistemáticamente una mediana de edad de prescripción entre los 40 y los mediados de los 40, mayoría de mujeres y una proporción significativa sin enfermedad cardiovascular establecida. Esa persona — la mujer de 42 años con obesidad e hipertensión pero sin evento cardíaco previo — no estaba en SELECT. Aplicar los hallazgos de reducción del riesgo cardiovascular de SELECT a su decisión de prescripción requiere una extrapolación que los datos del ensayo no respaldan.
El número del 20%: relativo frente a absoluto
El resultado primario en SELECT fue un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal — lo que los investigadores llaman MACE de tres puntos. Con una mediana de seguimiento de 39,8 meses, la tasa de eventos fue del 6,5% en el grupo de semaglutida y del 8,0% en el de placebo.
La reducción del riesgo relativo es del 20%. Ese es el número que viajó. La reducción del riesgo absoluto es de 1,5 puntos porcentuales. El número necesario a tratar para prevenir un evento MACE durante aproximadamente 3,3 años es de unos 67 pacientes.
Ninguna de estas formulaciones es más "correcta" que las demás — describen aspectos distintos del mismo resultado. Pero el enfoque relativo domina la cobertura porque es mayor y más simple. Para un paciente que intenta entender si este ensayo es relevante para su situación, el NNT de 67 a lo largo de 3,3 años en una población con ECV establecida es el número más útil. También es el que no encontrarás en la mayoría de los resúmenes mediáticos.
La pregunta sobre la independencia del peso
El debate científico más interesante que abrió SELECT es si el beneficio cardiovascular es parcialmente independiente de la pérdida de peso. En STEP-1, la población equivalente (mismo fármaco, misma dosis, sin ECV requerida) perdió entre el 14 y el 17% del peso corporal. En SELECT, la pérdida de peso fue menor — en torno al 9,4% a los dos años. Sin embargo, los resultados cardiovasculares divergieron significativamente.
Algunos investigadores, en particular Lincoff y colaboradores en un análisis de subgrupos publicado junto al ensayo principal, argumentaron que la magnitud del beneficio cardiovascular superaba lo que los modelos de pérdida de peso predeciría basándose únicamente en el cambio de peso observado. Señalaron mecanismos plausibles: los efectos de semaglutida sobre la inflamación (la reducción de PCR fue significativa en SELECT), efectos natriuréticos que reducen la presión arterial y señalización cardíaca directa a través de los receptores GLP-1 en el tejido cardíaco.
Si el beneficio de SELECT es parcialmente independiente del peso, el fármaco está haciendo algo en el sistema cardiovascular que aún no entendemos del todo — lo que es una razón para investigar más, no para generalizar el hallazgo a poblaciones donde no se probó.
El contraargumento, que encuentro más convincente, es que desenredar la pérdida de peso de otros mecanismos en un ensayo donde ambas cosas ocurren simultáneamente es metodológicamente difícil. Los análisis de subgrupos generan hipótesis, no las confirman. La pérdida de peso observada del 9,4% en SELECT, distribuida en una población con comorbilidades significativas y patrones de adherencia del mundo real, sigue siendo relevante — y puede explicar más del beneficio cardiovascular de lo que sugiere la interpretación optimista independiente del peso. Aún no lo sabemos.
Lo que dice realmente la aprobación de la FDA
En marzo de 2024, la FDA amplió la indicación de Wegovy para incluir la reducción de muerte cardiovascular, IAM no mortal e ictus no mortal "en adultos con enfermedad cardiovascular establecida y obesidad o sobrepeso". El lenguaje de la ficha técnica refleja los criterios de inclusión casi exactamente. La ECV establecida es necesaria. Fue una decisión regulatoria deliberada y defendible — la agencia aprobó lo que el ensayo demostró, para la población que el ensayo probó.
Lo que ha ocurrido en la práctica es que la indicación aprobada se ha utilizado para justificar la prescripción en una población mucho más amplia. Parte de esa prescripción es defendible por razones ajenas a SELECT — la propia pérdida de peso tiene beneficios cardiovasculares respaldados por otras evidencias, y tratar la obesidad tiene valor más allá de cualquier ensayo individual. Pero es un argumento distinto, construido sobre evidencias distintas, de lo que SELECT aporta.
Los números de SELECT en contexto
Para una población de 1.000 pacientes de alto riesgo que cumplen los criterios SELECT — ECV establecida, sin diabetes, IMC ≥27, mediana de edad 61 años — tratar a todos con semaglutida durante 3,3 años evitaría aproximadamente 15 eventos MACE en comparación con placebo. Es un número clínicamente significativo en una población donde un evento cardíaco conlleva un riesgo serio de mortalidad. También es un número que requiere un tratamiento largo, continuo y costoso con un fármaco que el 23% de los pacientes del mundo real abandona en los primeros 12 meses.
Combinar los datos de resultados de SELECT con las tasas de abandono del mundo real produce un panorama más sobrio que cualquiera de los dos números por separado. El beneficio del ensayo se midió en pacientes que permanecieron en el fármaco durante una mediana de 39,8 meses. Si la persistencia real sigue los datos de reclamaciones comerciales — aproximadamente el 25% sigue renovando a los 12 meses — el beneficio cardiovascular a nivel poblacional será sustancialmente menor de lo que implican las condiciones controladas de SELECT.
Lo que SELECT significa realmente
SELECT es un ensayo fundamental. Estableció, por primera vez en un gran ensayo controlado aleatorizado, que un agonista del receptor GLP-1 reduce los endpoints cardiovasculares duros en pacientes no diabéticos con obesidad y ECV establecida. Es un resultado genuinamente nuevo, y es el tipo de resultado que importa para la práctica cardiológica en un grupo específico y de alto riesgo.
Lo que no hace es validar la reducción del riesgo cardiovascular como justificación general para recetar semaglutida a personas que no coinciden con la población SELECT. Esa extrapolación puede resultar correcta — las poblaciones de menor riesgo también podrían beneficiarse, y los ensayos en curso están diseñados para comprobarlo. Pero a mediados de 2026, SELECT nos dice lo que ocurre en un grupo específico y bien definido. Tratar la cifra del 20% como una propiedad general del fármaco, en lugar de un hallazgo en ese grupo, es un error categórico. También es el error que los titulares cometieron repetidamente cuando se publicó el ensayo.
Ozemback — Junio 2026