STEP-4 es el ensayo de semaglutida más citado que casi nadie describe bien. Los entusiastas lo citan para demostrar que el fármaco sigue funcionando. Los escépticos lo citan para demostrar que recuperas todo el peso. Creo que ambas lecturas están equivocadas — y el hueco que hay entre ellas es lo más útil de todo el artículo.
La tesis es esta. STEP-4, publicado en JAMA en 2021, no es un ensayo de eficacia en el sentido habitual. Es un ensayo de retirada aleatorizada, un diseño construido para responder a una pregunta concreta: una vez perdido el peso, ¿qué hace el fármaco en el mantenimiento? Ese único hecho estructural cambia lo que significa cada cifra que contiene — y es justo el hecho que primero se cae cuando el ensayo se resume en redes sociales o en una presentación de ventas.
Lee bien el diseño y STEP-4 deja de ser munición para cualquiera de los dos bandos. Se convierte en la prueba más limpia que tenemos de que la obesidad se comporta como una enfermedad crónica y recidivante, no como un problema puntual que arreglas y del que te olvidas. Voy por los números en el orden en que el ensayo los produjo de verdad.
El diseño es el argumento
STEP-4 no aleatorizó a la gente al principio. Los 902 participantes incluidos pasaron primero por una fase de rodaje abierta de 20 semanas, todos con semaglutida 2,4 mg, escalada hasta la dosis de mantenimiento completa. Solo los 803 que alcanzaron esa dosis fueron entonces aleatorizados — 2:1 — o bien a continuar con semaglutida otras 48 semanas, o bien a pasar, de forma ciega, a placebo.
Por eso STEP-4 no se puede citar como STEP-1 o como un brazo de SURMOUNT. Todos los de la fase aleatorizada ya habían perdido peso y ya toleraban el fármaco. El ensayo no mide si la semaglutida provoca pérdida de peso. Mide qué pasa en la semana 20 cuando, o bien lo mantienes, o bien se lo quitas. Si te saltas eso, lees mal todas las cifras que vienen debajo.
Número uno: 10,6 %, antes de aleatorizar a nadie
Durante el rodaje de 20 semanas, la pérdida media de peso fue de alrededor del 10,6 %. Es el número que descalifica en silencio a STEP-4 como cita de eficacia general. La población aleatorizada está enriquecida en respondedores por construcción: excluye a quienes no toleraron la escalada o no perdieron lo suficiente para continuar. Así que, cuando veas más adelante la llamativa cifra de continuación, recuerda que describe a gente que ya iba ganando en la semana 20 — no al paciente medio que entra por la puerta de la consulta.
Número dos: la curva que siguió bajando
De la semana 20 a la 68, el grupo que se mantuvo con semaglutida perdió de media un 7,9 % adicional — hasta alcanzar en torno al 17,4 % de pérdida total de peso desde el inicio. A los optimistas les encanta este número, y es real: a las 68 semanas el grupo de mantenimiento no se había estabilizado de la forma que cabría esperar tras un recorrido tan largo.
Pero el encuadre honesto es estrecho. Esto es pérdida continuada en una población preseleccionada por su respuesta, no la prueba de que el fármaco "sigue funcionando" en todo el mundo de forma indefinida. Te dice que el efecto de mantenimiento es duradero en respondedores a lo largo de 68 semanas. Eso es genuinamente útil — y es una afirmación mucho más pequeña que la que se suele construir encima.
El número por el que todos se pelean es la cifra de recuperación. Léela con cuidado y refuta tanto a quienes la citan como a quienes la temen.
Número tres: 6,9 — no todo
Esta es la cita errónea que importa. El grupo que pasó a placebo en la semana 20 recuperó alrededor del 6,9 % en las 48 semanas siguientes. La diferencia de tratamiento estimada entre los dos brazos fue de unos 14,8 puntos porcentuales — una de las divergencias más grandes que verás en un ensayo de mantenimiento.
Ahora haz la aritmética que los titulares se saltan. El grupo que pasó a placebo había perdido un 10,6 % en el rodaje y luego recuperó un 6,9 %. No volvió al punto de partida. Terminó el ensayo aún claramente por debajo de donde empezó — una pérdida neta conservada, no borrada. "Recuperas todo el peso" no es lo que muestra STEP-4. Lo que muestra es una recuperación parcial tras la retirada brusca de una dosis de mantenimiento completa, con la trayectoria curvándose hacia arriba pero sin volver del todo a casa en 48 semanas.
Así que la cita del escéptico es falsa de entrada, y la del entusiasta — eso de que "sin más, sigue funcionando" — se apoya en un brazo enriquecido en respondedores. La frase exacta es más aburrida y más importante: para el fármaco y el cuerpo vuelve a defender su antiguo punto de ajuste — parcialmente, y en una escala de meses.
Lo que sí revirtió: las cifras cardiometabólicas
La parte que casi nadie cita es lo que les pasó al resto de los marcadores. En el grupo que pasó a placebo, las mejoras en el perímetro de cintura, la tensión arterial y varios marcadores cardiometabólicos se desviaron de nuevo hacia el inicio, a la par que el peso. Los beneficios, dicho de otro modo, seguían al fármaco, no a algún reinicio permanente de la fisiología logrado durante las primeras 20 semanas.
Creo que es el hallazgo más infravalorado del ensayo. Reencuadra toda la clase de fármacos. El peso es el titular, pero STEP-4 dice en voz baja que las mejoras metabólicas son un estado que se mantiene, no una cura guardada de una vez y conservada para siempre. Es una afirmación sobre la naturaleza de la enfermedad, y es mucho más trascendente que cualquier porcentaje suelto.
El contraargumento que me tomo en serio
Aquí va el caso contra apoyarse demasiado en STEP-4. La retirada fue brusca — de dosis completa a placebo, por diseño. No es así como ocurre la mayoría de las interrupciones en la vida real; la gente baja la dosis poco a poco, pierde la cobertura de forma gradual o lo deja junto a otros cambios vitales. Una retirada de golpe probablemente produce una curva de recuperación más pronunciada que una gestionada, así que el 6,9 % no debe leerse como la forma universal de dejarlo.
Y 68 semanas es poco frente a una enfermedad con la que la gente convive durante décadas. STEP-4 te dice cómo es el primer año después de parar en condiciones de ensayo. No te dice cómo serían cinco años de ningún patrón — continuo, intermitente, fármaco más estructura — porque nadie hizo ese ensayo. Quien extrapole STEP-4 a una certeza "de por vida" está rellenando un hueco que los datos dejan abierto.
Lo que STEP-4 demostró de verdad
Quita los dos sesgos y lo que queda es preciso. En respondedores, el mantenimiento con semaglutida sigue bajando el peso hasta las 68 semanas. Retíralo de golpe y alrededor de dos tercios de la pérdida del rodaje vuelven en el año siguiente, mientras las mejoras cardiometabólicas se desvanecen al mismo paso — pero los participantes aún terminan por debajo del inicio, no de vuelta en él. No es una historia sobre fuerza de voluntad ni sobre un milagro. Es una historia sobre una enfermedad crónica con una fase de mantenimiento farmacológico, comportándose como tienden a comportarse las enfermedades crónicas con terapias de mantenimiento.
La razón por la que STEP-4 se cita mal en ambas direcciones es que ninguno de los dos eslóganes resulta cómodo. "Sigue funcionando" sobrevende un brazo seleccionado; "recuperas todo el peso" es simplemente falso. La lectura exacta — evidencia parcial, dependiente del fármaco y limitada en el tiempo sobre el mantenimiento — no cabe en una infografía. Que es justo por lo que merece la pena leer el ensayo en vez de la cita.
Ozemback — Junio 2026