La comparación directa por fin existe. Duró 72 semanas, reclutó a unos 750 adultos con obesidad y sin diabetes, y arrojó la cifra que desde entonces define toda la discusión: 20,2 por ciento de reducción media de peso corporal con tirzepatida frente a 13,7 por ciento con semaglutida. Es el ensayo SURMOUNT-5, publicado en 2025. Es un ensayo limpio. Y responde a la pregunta menos importante de las que hay encima de la mesa.
Mi tesis es esta. La tirzepatida gana en magnitud, y no por poco. La semaglutida tiene la evidencia que de verdad lee un cardiólogo. La diferencia que debería mover a un comité de farmacia no son seis puntos y medio de peso corporal en 72 semanas. Son 17.604 pacientes seguidos durante casi 40 meses en un ensayo controlado con placebo y con un desenlace cardiovascular duro, algo que Novo Nordisk tiene y que Eli Lilly, para esta clase de pregunta, no tiene.
Creo que el mercado ha puesto precio a la cifra de peso y ha ignorado la asimetría de evidencia. Cada explicación divulgativa del último año arranca con el 20,2 frente al 13,7. Casi ninguna menciona que las dos moléculas ni siquiera compiten en el mismo terreno probatorio, y que en el terreno que determina quién vive y quién sufre un ictus solo una de ellas ha corrido la carrera.
Conviene ordenar la nomenclatura, porque las marcas del titular hacen daño. La tirzepatida se vende como Mounjaro para diabetes tipo 2 (aprobación de la FDA en mayo de 2022) y como Zepbound para obesidad (noviembre de 2023). La semaglutida se vende como Ozempic para diabetes (2017) y como Wegovy a 2,4 mg para obesidad (junio de 2021). Misma molécula, dos cajas, dos fichas técnicas, dos precios.
El ensayo que todos citan no comparó los fármacos que todos nombran
SURMOUNT-5 no fue Mounjaro contra Wegovy. Fue Zepbound contra Wegovy: la dosis de obesidad de tirzepatida frente a la dosis de obesidad de semaglutida, en personas sin diabetes. Mounjaro no estaba en la sala.
El ensayo que sí enfrentó a Mounjaro con semaglutida es SURPASS-2, de 2021, y es otro animal. Comparó tirzepatida contra semaglutida a 1 mg, la dosis de diabetes, no la de 2,4 mg de obesidad. La tirzepatida a 15 mg redujo la HbA1c un 2,30 por ciento frente al 1,86 por ciento de la semaglutida, y bajó 11,2 kg frente a 5,7 kg, en 40 semanas.
Son márgenes amplios. Y son también, discretamente, una comparación contra un comparador funcionando a cerca del 40 por ciento de su dosis final en obesidad. Cuando alguien cita SURPASS-2 como prueba de que la tirzepatida arrolla a la semaglutida, está citando un ensayo que nunca probó la dosis por la que la semaglutida es famosa. Es el error más repetido de todo el género, y aparece en medios que deberían saberlo.
Seis puntos y medio son una cifra real, y son un subrogado
El peso corporal es un desenlace intermedio. Se mide porque es barato, rápido y está correlacionado con lo que de verdad importa: infarto, ictus, fallo renal, muerte. La correlación no es el desenlace. El torcetrapib subía el colesterol HDL de maravilla y aumentaba la mortalidad. La historia de la medicina cardiovascular es un cementerio de subrogados que se movieron en la dirección correcta mientras los pacientes no.
Quiero ser preciso, porque aquí es donde el argumento suele degenerar en escepticismo barato. La cifra del 20,2 por ciento no es falsa, y una reducción de peso de esa magnitud es muy probable que se traduzca en beneficio clínico. El matiz es más estrecho: probable es un objeto epistémico distinto de demostrado en 17.604 personas frente a placebo, y no deberíamos dejar que el primero tome prestada la autoridad del segundo.
Compara los ensayos ancla en sus propios términos. SURMOUNT-1 situó a la tirzepatida en un 20,9 por ciento de reducción de peso a 72 semanas, en 2022. STEP-1 situó a la semaglutida en un 14,9 por ciento a 68 semanas, en 2021. SURMOUNT-5 confirmó después el orden en comparación directa. Tres ensayos, un hallazgo consistente, ninguna disputa seria: en la báscula, la tirzepatida es la molécula más potente.
SELECT es el activo, y Lilly no tiene uno equivalente
En 2023 Novo publicó SELECT: 17.604 participantes con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad, sin diabetes, aleatorizados a semaglutida 2,4 mg o placebo, con una mediana de seguimiento de casi 40 meses. El resultado fue una reducción del 20 por ciento en eventos cardiovasculares adversos mayores, una hazard ratio de 0,80. En marzo de 2024 la FDA añadió la reducción del riesgo cardiovascular a la ficha de Wegovy.
Esa indicación es el activo más infravalorado de todo este mercado. Convierte un fármaco para la obesidad en un fármaco cardiovascular, lo que cambia quién lo prescribe, qué aseguradoras lo cubren y qué sociedad científica lo escribe en una guía. Es también la razón por la que algunos planes que retiraron la cobertura de pérdida de peso en 2025 mantuvieron la semaglutida por su indicación cardiovascular.
El programa cardiovascular de Lilly, SURPASS-CVOT, se diseñó como una comparación de no inferioridad frente a dulaglutida, un comparador activo de la clase GLP-1, no un placebo. Es un diseño defendible, incluso ético. Y es también un diseño que solo puede responder no peor que otro GLP-1. No puede generar la frase «reduce los eventos cardiovasculares mayores un 20 por ciento frente a placebo», porque nunca hizo ese experimento.
Añade los datos renales y la asimetría se ensancha. El ensayo FLOW, con semaglutida a la dosis de 1 mg de diabetes, redujo los desenlaces renales mayores en torno a una cuarta parte en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica. Es la molécula semaglutida acumulando evidencia de protección de órgano en varios territorios, mientras el expediente de la tirzepatida, en esos mismos territorios, es más delgado.
Donde Lilly sí tiene desenlaces duros, gana limpio
Esto no va de una compañía que hace los deberes y otra que no. Va de dos compañías que eligieron deberes distintos.
En diciembre de 2024 la FDA aprobó la tirzepatida para la apnea obstructiva del sueño moderada a grave en adultos con obesidad, el primer fármaco aprobado en la historia para esa indicación. Es un desenlace clínico duro, probado de forma prospectiva, ganado sin discusión. El programa SUMMIT en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada produjo sus propios resultados reales en una población donde casi nada ha funcionado nunca.
Así que la lectura honesta no es un ranking. Son dos carteras de evidencia con formas distintas. La semaglutida es profunda en enfermedad cardiovascular aterosclerótica y desenlaces renales. La tirzepatida es profunda en magnitud de pérdida de peso, apnea del sueño e insuficiencia cardíaca con fracción preservada. Quien te diga que un fármaco es sencillamente «mejor» ha comprimido una comparación de carteras en un escalar, y en esa compresión es donde muere la información.
El mejor argumento contra mi propia tesis
Déjame defender el otro lado en serio, porque es más fuerte de lo que suelen presentarlo sus partidarios.
Primero: la ausencia de un ensayo cardiovascular controlado con placebo no es evidencia de ausencia de beneficio. Cuando SELECT publicó resultados, montar un brazo de placebo amplio en pacientes cardiovasculares de alto riesgo se había vuelto éticamente problemático. El diseño de no inferioridad de Lilly frente a dulaglutida puede reflejar equipoise, no evasión. Penalizar a un promotor por el ensayo que ya no podía hacer con ética es una manera rara de leer la evidencia.
Segundo: la objeción del subrogado corta en las dos direcciones. Una reducción de peso del 20 por ciento no es una señal modesta en un desenlace blando. Es un efecto grande sobre una variable con una literatura causal densa que la vincula con los desenlaces en cuestión. Si crees que la obesidad causa enfermedad cardiovascular, y toda la premisa de SELECT es que tratarla ayuda, entonces una molécula que la trata con más fuerza parte con una probabilidad previa a su favor.
Tercero: los efectos de clase existen. Si el beneficio cardiovascular de la semaglutida discurre en buena medida por el agonismo del receptor GLP-1 y por la reducción de peso, dos cosas que la tirzepatida hace al menos igual de bien, la expectativa mecanicista es que sus datos de desenlaces, cuando lleguen completos, no decepcionen.
Ese tercer argumento me parece genuinamente persuasivo, y aun así pienso que pierde. La expectativa mecanicista es lo que teníamos con la niacina, con los fibratos, con la terapia hormonal sustitutiva en los años noventa. La probabilidad previa del efecto de clase es exactamente el razonamiento que los ensayos de desenlaces existen para disciplinar. Suele acertar. Y se equivoca de forma tan espectacular y tan cara, con la frecuencia suficiente, como para que hayamos construido todo un aparato regulatorio alrededor de no fiarnos de ella.
Qué aspecto tiene una lectura honesta
La tirzepatida es la molécula más potente para reducir peso, demostrado en comparación directa, y eso está zanjado. La semaglutida es la molécula con un ensayo de desenlaces duros controlado con placebo en 17.604 personas y una indicación cardiovascular en su ficha técnica, y eso también está zanjado.
Las dos frases son verdad, y casi todas las versiones de esta comparación que vas a leer se dejan una fuera. El encuadre del 20,2 frente al 13,7 no es falso. Es un fotograma suelto de una película más larga, repetido hasta que la gente lo confundió con la trama.
Mi predicción, formulada para que puedas contrastarla conmigo más adelante: dentro de tres años la pregunta interesante no será qué molécula hace perder más peso. Será si la evidencia de desenlaces de la tirzepatida llega con la forma que predice el argumento del efecto de clase, y qué le ocurre entonces a la franquicia cardiovascular de Wegovy. Ese es el ensayo que hay que vigilar. La báscula nunca fue la historia.