Durante cincuenta años, el glucagón fue la hormona de la que querías menos. Desde la hipótesis bihormonal de Roger Unger en 1975, prácticamente todos los fármacos para la diabetes lo han tratado como el enemigo a suprimir. La molécula para la obesidad más potente que hay en fase avanzada lleva dentro un agonista suyo.
La tesis es esta. El agonismo del receptor de glucagón no es una tercera palanca de apetito atornillada al GLP-1 y al GIP. Es el primer componente de toda esta clase que actúa sobre el lado del gasto de la ecuación energética y no sobre el de la ingesta. Semaglutida, tirzepatida, orforgliprona, las combinaciones con amilina: todas reducen cuánta comida entra. El glucagón cambia qué hace el hígado con el sustrato que ya está en el cuerpo.
Creo que esa distinción explica por qué el campo no puede simplemente subir el glucagón, y por qué el verdadero problema de ingeniería en la retatrutida no es a qué receptores llega, sino en qué proporción. El receptor de glucagón no tiene ventana terapéutica propia dentro de estas moléculas. Se la fabrica el receptor de GLP-1 que tiene al lado. El invento es la proporción, no el número de receptores.
El contexto mínimo. El glucagón y el GLP-1 salen del mismo gen. El proglucagón se corta de forma distinta según el tejido: la proconvertasa 2 en las células alfa del páncreas produce glucagón, mientras que la PC1/3 en las células L intestinales produce GLP-1, GLP-2 y oxintomodulina. El coagonista lo inventó la naturaleza primero. La oxintomodulina es un agonista dual GLP-1/glucagón que circula por la sangre humana después de comer desde que existen los seres humanos. La industria farmacéutica ha tardado dos décadas en aplicar ingeniería inversa a algo que el intestino ya hacía.
La prueba de concepto fue un experimento de fisiología, no un cribado
En 2013, Tan y sus colegas del Imperial College publicaron en Diabetes un estudio de coinfusión que, visto ahora, es el acta fundacional de toda esta clase de fármacos. Infundieron glucagón a voluntarios sanos y midieron qué pasaba. El gasto energético subió. La glucemia también, que es exactamente el problema que había mantenido al glucagón en la lista de villanos desde Unger.
Después infundieron GLP-1 a la vez. La ganancia de gasto energético sobrevivió. La hiperglucemia, no.
Ese único resultado es la premisa farmacológica que hay debajo de la survodutida, la pemvidutida, la mazdutida, la cotadutida y del brazo de glucagón de la retatrutida. Se demostró en humanos con una vía intravenosa y un calorímetro más de una década antes de que ninguna de esas moléculas llegara a fase 3. El grupo de Bloom ya había marcado la dirección ocho años antes: un ensayo con oxintomodulina de 2005 produjo un descenso de peso modesto en cuatro semanas junto a un aumento medible del gasto energético asociado a la actividad. Efecto pequeño, vector correcto.
El dato más infravalorado sobre los triples agonistas, pienso, es que su mecanismo central no lo encontró una quimioteca. Lo dedujeron fisiólogos humanos preguntándose qué hace el glucagón cuando dejas de mirarlo como un problema de diabetes.
Una palanca de salida en una clase construida íntegramente con palancas de entrada
El glucagón eleva el gasto energético en reposo entre un 10% y un 15% en los estudios de infusión en humanos. Impulsa la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos en el hígado. Aumenta el recambio de aminoácidos a través del eje hígado-célula alfa. Ninguno de esos efectos es un efecto sobre el apetito, y ninguno tiene un análogo evidente en el resto de la clase incretínica.
Por qué importa: todo fármaco que actúa sobre la entrada acaba chocando contra el mismo muro. Cuando la masa corporal baja, el gasto energético cae más de lo que esa pérdida de masa predice por sí sola. La termogénesis adaptativa es la razón por la que las curvas de peso se aplanan, y hasta ahora la clase entera la combatía de forma indirecta, suprimiendo la ingesta lo bastante fuerte como para ir por delante. El glucagón es el primer componente que empuja del otro lado del balance.
Una curva que no se ha aplanado a las 48 semanas es una afirmación sobre el mecanismo, no solo sobre la potencia.
Ese es el marco con el que yo leería el resultado de fase 2 de la retatrutida. El 24,2% de reducción media de peso con la dosis más alta a las 48 semanas, publicado por Jastreboff y colegas en el New England Journal of Medicine en junio de 2023, es la cifra que todo el mundo cita. La observación más interesante es que la curva todavía no se había aplanado cuando terminó el ensayo.
En el hígado es donde el receptor deja de ser sutil
El receptor de glucagón se expresa sobre todo en los hepatocitos. Así que el mecanismo hace una predicción comprobable: si el agonismo del glucagón hace lo que dice la fisiología, las moléculas que lo incorporan deberían rendir por encima de lo esperado en variables hepáticas en relación con el peso que quitan. Y así ocurre, de forma consistente, entre laboratorios que no tienen ningún motivo para ponerse de acuerdo.
La survodutida de Boehringer Ingelheim, un dual GLP-1/glucagón, comunicó que el 83% de los participantes con la dosis más alta lograron mejoría de la MASH sin empeoramiento de la fibrosis, frente al 18% con placebo, en su lectura de fase 2. La pérdida de peso de ese programa fue buena, pero no la mejor de la clase. El resultado hepático sí.
La pemvidutida de Altimmune está construida con una proporción deliberada de 1:1 entre GLP-1 y glucagón, y su ensayo de fase 2b en MASH comunicó un 59,1% de resolución de la MASH sin empeoramiento de la fibrosis. El promotor vende el hígado, no la báscula, lo cual te dice dónde cree que está el valor. El subestudio hepático de la propia retatrutida comunicó reducciones de grasa hepática superiores al 80% en términos relativos, con la mayoría de participantes entrando en rango normal.
Compáralo con la semaglutida, que es realmente eficaz en MASH pero parece llegar ahí en buena medida a través de la pérdida de peso. Las moléculas con glucagón alcanzan las variables hepáticas antes de lo que sus cifras de báscula darían de sí. Esa asimetría es la mejor prueba disponible entre moléculas de que el tercer receptor aporta algo que los otros dos no pueden aportar.
No existe añadir glucagón. Solo existe elegir una proporción
Coskun y colegas caracterizaron la retatrutida en Cell Metabolism en 2022 como desequilibrada por diseño: potente en el receptor de GIP, con la actividad sobre los receptores de GLP-1 y de glucagón atenuada respecto a las hormonas nativas. Eso no es una concesión. Eso es el producto.
Sube demasiado el glucagón en relación con el GLP-1 y recuperas los problemas de los que avisaba Unger: deriva glucémica, aumento de frecuencia cardiaca, movimiento de transaminasas. Bájalo demasiado y has construido un fármaco de GLP-1 más caro con una fabricación más complicada. La ventana terapéutica es una construcción, y se hunde en ambas direcciones.
La cotadutida es el caso de aviso. AstraZeneca llevó un dual GLP-1/glucagón hasta fase 2b con señales hepáticas reales y una pérdida de peso modesta, y luego lo despriorizó. Mi lectura es que la proporción estaba afinada para la glucemia en una época que acabó puntuándose por peso: un error de estrategia disfrazado de error de farmacología. La mazdutida está en el otro extremo: un dual escorado hacia el GLP-1 que ha llegado a la aprobación en China con reducciones de peso en torno al 14%. Competitiva más que líder de clase, pero acompañada de una estructura de costes y un mercado donde ese cambio es del todo racional.
El mismo receptor, cuatro enfermedades distintas tratadas, según cómo estén puestos los diales.
El argumento de que el glucagón hace menos de lo que la clase insinúa
Ahora el contraargumento honesto, porque aquí las pruebas están genuinamente incompletas. Nadie ha hecho la deconvolución. Ningún ensayo ha comparado la retatrutida con una molécula GIP/GLP-1 equiparada a exposición equivalente, lo que significa que ese 24,2% podría ser en buena parte una historia sobre cuánto fármaco toleran los pacientes y no sobre un trabajo distinto del tercer receptor.
Los costes tampoco son hipotéticos. Los aumentos de frecuencia cardiaca dependientes de dosis aparecen en todos los programas que llevan glucagón. Las elevaciones de transaminasas asoman con exposiciones altas. Y el eje hígado-célula alfa implica un mayor catabolismo hepático de aminoácidos, algo que encaja mal al lado de una discusión aún sin cerrar sobre composición corporal en esta clase.
Hay una explicación rival que yo mismo he defendido: que la aportación del receptor GIP tiene que ver sobre todo con la tolerabilidad, comprando margen de dosis en lugar de añadir pérdida de peso. Si eso vale para el GIP, puede valer también para el glucagón, y parte de lo que parece una historia de mecanismo sea en realidad una historia de exposición con bata blanca.
Mi posición: los datos hepáticos son una prueba sólida de que hay una contribución distinta, porque la grasa del hígado responde más rápido y más lejos de lo que la pérdida de peso explica. Los datos de peso todavía no lo son. TRIUMPH es el programa que lo va a zanjar.
Qué cambia esto en la forma de leer el pipeline
Si el glucagón es una palanca de salida y no una tercera hormona del apetito, se siguen varias cosas. Las variables cardiometabólicas y hepáticas pasan a ser el sitio donde vigilar estas moléculas, y no la báscula. Los ensayos que solo miden peso están midiendo el eje equivocado precisamente para el componente que las diferencia. Y la siguiente generación de preguntas de diseño va sobre proporciones, no sobre a cuántos receptores puede llegar un péptido.
Cincuenta años llamando villano al glucagón no fueron un error sobre la fisiología. Unger tenía razón en que el glucagón sin oposición es un problema. Lo que el campo entendió mal fue la aritmética: la idea de que una hormona que sube la glucosa solo podía restarse. Resulta que puede sumarse, siempre que sumes también aquello que cancela su peor propiedad y siempre que aciertes la proporción dentro de una franja bastante estrecha.
Ese es un tipo de problema de diseño de fármacos genuinamente nuevo. Los receptores de estas moléculas no son aditivos. Se habilitan mutuamente, y uno de ellos existe sobre todo para hacer que otro sea soportable.
Ozemback — Agosto 2026